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孙权任命的大都督陆逊本名陆议，曾与吕蒙共同击败过关羽，绝非等闲之辈。此时，东吴名将周瑜已经死去十多年了。陆逊通过对吴蜀双方兵力、士气以及地形诸条件的仔细分析，提出刘备兵势强大，此时居高守险，锐气正盛，求胜心切，吴军应暂时避开蜀军的锋芒，等蜀军士气衰落军粮耗尽时再出击破敌。他耐心说服了吴军诸将立即决战的要求，果断地实施战略退却，一直后撤到夷道（今湖北宜都）、猇亭（今湖北宜都北古老背）一线。然后在那里固守防御，遏制蜀军的继续进兵。并集中兵力，准备相机决战。这样，吴军完全退出了高山峻岭地带，把兵力难以展开的数百里长的山地留给了蜀军。
公元222年正月，蜀汉水军将领吴班、陈式的水军进入夷陵地区，屯兵长江两岸。
二月，刘备亲率主力从秭归进抵猇亭，建立了前线大本营。这时，蜀军已深入吴境二三百公里，由于在这里遭到了吴军的顽强的扼阻抵御，蜀军东进的步伐停顿下来。在吴军扼守要地、坚不出战的情况下，蜀军不得已在巫峡、建平（今四川巫山北）至夷陵一线数百里地上设立了几十个营寨。
刘备报仇心切，派遣前部督张南率部分兵力围攻驻守夷道的孙权的侄儿孙桓。
吴军诸将纷纷要求出兵救援。陆逊深知孙桓素得士众之心，夷道城坚粮足，坚决拒绝了分兵援助夷道的建议。
从正月到六月，两军仍然相持不决。刘备面色白皙中透着青色，频繁派人到阵前辱骂挑战。但陆逊均不予理睬。刘备又派遣吴班率数千人在平地立营，另外又在山谷中埋伏了八千人马，企图引诱吴军出战，伺机加以聚歼。但是此计依然未能得逞。陆逊坚守不战，破坏了刘备倚恃优势兵力企求速战速决的战略意图。蜀军将士逐渐斗志涣散松懈，失去了主动优势地位。
六月的江南，暑气逼人，蜀军将士挥汗如雨，忍不了酷暑的苦楚，抱怨不停。刘备无奈，只好将水军舍舟转移到陆地上，把军营设于深山密林里，依傍溪涧，屯兵休整，准备等待到秋后再发动进攻。由于蜀军是处于吴境二三百公里的崎岖山道上，远离后方，故后勤保障多有困难，再加上刘备百里连营，兵力分散，从而为陆逊实施战略反击提供了可乘之机。
曹丕听说刘备率军东下，与孙权交战，树栅连营七百余里，认为刘备犯了兵家大忌，必定速亡。他认为此时吴蜀并未有真正意义上的厮杀，不宜出兵。
陆逊看到蜀军士气沮丧，认为战略反攻的时机业已成熟。为此他上书吴王孙权：交战之初，所顾虑的是蜀军水陆并进、夹江直下。眼下蜀军舍舟就陆，处处结营，从其部署来看，不会有什么变化。这样就有了可乘之机，此时出击，击破蜀军当无困难。孙权当即批准了陆逊由防御转反攻的作战计划。
陆逊在大反攻前夕，先派遣小部队进行了一次试探性的进攻。这些试探性进攻虽未能奏效，但却使陆逊从中寻找到了破敌之法，也是以往东吴在赤壁之战所用的战法——火攻蜀军连营。当时江南正值炎夏季节，气候闷热，而蜀军的营寨都是由木栅筑造而成，其周围又全是树林、茅草，一旦起火，就会迅速烧成一片。决战开始后，陆逊命令吴军士卒各持茅草一捆，乘夜突袭蜀军营寨，顺风放火。各将士依计而行，冲入西蜀兵营，不忙着杀敌，而是拼命放火点火。又有一部分士兵拉开弓箭，把火球射向蜀军远方的兵营。西蜀军营顿时间火势猛烈，蜀军大乱。陆逊乘势发起反攻。在浓烈的大火中，蜀军从梦中醒来，浑身起火，只好仓皇西退。
吴将朱然率军五千首先突破蜀军前锋，猛插到蜀军的后部，与韩当所部在涿乡（今湖北宜昌西）切断了蜀军的退路。潘璋所部猛攻蜀军冯习部，把冯习部军打得落荒而逃。东吴诸葛瑾、骆统、周胤诸部配合陆逊的主力在猇亭向蜀军发起猛烈攻击。守御夷道的孙权侄儿孙桓部也主动出击。吴军进展顺利，很快就攻破蜀军营寨四十余座，并用水军截断了蜀军长江两岸的联系。蜀军将领张南、冯习及土著部族首领沙摩柯等阵亡，杜路、刘宁等卸甲投降。刘备见全线崩溃，便逃往夷陵西北马鞍山，命蜀军环山据险自卫。陆逊集中兵力，四面围攻，又歼灭蜀军近万人。蜀军溃不成军，大部死伤和逃散，车、船和其他军用物资丧失殆尽。
刘备乘夜突围逃遁，行至石门山（今湖北巴东东北），被吴将孙桓部追逼，几乎被擒，后卫将军傅彤等人被杀。在千钧一发之际，西蜀驿站人员焚烧了蜀军逃兵所抛弃的装备，用大火堵住了刘备逃跑的山道，刘备才得以摆脱追兵，逃入白帝城（今四川奉节东）。
蜀军镇北将军黄权所部正在江北防御魏军。刘备败退后，黄权的归路被吴军截断，不得已在八月率众向曹魏投降。同月，蜀军大将马良由南方往西北撤退时被孙吴重臣步骘截击而死。
此战，刘备军几乎全军覆没，阵亡数万人。
东吴军民敲锣打鼓，燃放鞭炮，喜气洋洋。孙权紫髯炸开，碧眼放出喜光，张开方下巴大嘴大笑不止。
刘备逃到白帝城后，吴将潘璋、徐盛等人都主张乘胜追击，扩大战果。但此时刘备收拢散兵以及赵云的后军来援，永安驻军接近两万，陆逊已经失去攻克永安的机会。再加上他顾忌曹魏方面乘机袭击后方，便停止追击，主动撤兵。
（222年）闰6月，刘备退住白帝城。当时手下人都劝他回蜀都成都，但刘备气恼伤心，感觉无颜见诸葛亮与成都大臣，执意不回，下令将白帝城所在的鱼复县改名为永安，在此坚守。
次年223年四月，刘备对夷陵惨败感到恼羞成疾，一病不起。他的七尺五寸身材似乎变瘦变短，原来白如冠玉的面皮，如今变得黄中泛黑，嘴唇失去了红红的像涂着一层胭脂的颜色，说话气息微弱。他断断续续地让史官记下了他给后主刘禅的临终遗言：
“我开始患的痢疾，后转成其他重病，大概不能自治愈了。人活五十不能称夭亡，我年龄已经六十一岁，又有什么遗憾的呢！只是以惦念刘禅你弟兄几个。中郎将射援到我这儿来时，说诸葛丞相赞叹你（刘禅）聪明而且有度量，射援还向我说了许多关于你的许多好话，（看来你）超过了我原本对你的希望，你果真能这样的话，我还有什么可担忧的呢！你可要努力啊！你可要努力啊！勿以恶小而为之，勿以善小而不为。惟贤惟德，能服于人。（不要因为坏事较小而去做,也不要因为好事较小而不做.只有贤能和品德高尚的人才可以让大家信服信任他。）”
夷陵之战以东吴全胜结束。
刘备眼含泪水，在曹操死后三年，亡故于白帝城，享年六十一岁。
曹丕听到刘备下世，感叹良久，叹息自己失去了亲自挫败刘备的机会。
他坐大殿与群臣商量军国大事。人报“刘备一死，西蜀大将黄权来投靠。”曹丕大喜，问后才知：刘备伐吴，许多将领兵士都死于吴手，黄权所部回蜀的道路都被吴军封锁，回蜀无望，选择了投降魏国。
黄权，字公衡。巴西阆中（今四川阆中）人。三国时期先任蜀汉后任曹魏的将领。黄权年轻时为郡吏，后被州牧刘璋召为主薄。曾劝谏刘璋不要迎接刘备，因而被外放为广汉县长。刘璋败，才降刘备，被拜为偏将军。刘备夺取汉中，黄权做了治中从事。刘备伐吴，黄权做镇北将军，督江北军以防魏师进攻。刘备伐吴败还，而归途隔绝，黄权不得归，无奈率部降魏。
魏文帝十分赏识黄权，仍授他镇南将军，封育阳侯，加侍中，让他同车陪乘。黄权后来兼任益州刺史，进驻河南。
曹丕暗暗想到：“有了黄权，可探听西蜀虚实。再加上刘备新亡，按原来商定的策略出击西蜀，此乃天赐良机也。”
